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ISO 28821:2012 医疗器械 基于针头的注射系统 测试方法
验证基于针头注射系统性能的标准化实验室测试方法
ISO 28821:2012 规定了验证 ISO 28820 所定义针头注射系统性能的测试方法。该标准为剂量精度、注射力、针头插入特性和安全功能性能提供了标准化的测量程序，适用于所有类别的针头注射器。
1. 剂量精度测量——称重法和体积法
ISO 28821 将称重法定义为剂量精度的基准测试方法，要求使用分辨力至少为 0.1 mg、精度为 ±0.5 mg 的分析天平。测试过程包括将装置标称剂量的液体排入调零后的容器中，测量排出液体的质量，并使用测试液体的密度（通常为 20 °C 的去离子水，密度为 0.9982 g/mL）换算为体积。对于每种配置和操作条件，必须至少进行 10 次连续测量，平均输送体积必须落在 ISO 28820 定义的公差范围内。
标准解决了可能影响剂量精度结果的几个关键测量伪差。注射器筒体或针座内截留的气泡会减少输送体积，必须在测试前通过标准化的排气程序（五次全程冲洗后目视检查）进行严格消除。针尖润湿——排液后残留在针头外表面的液体未被称重读数捕获的现象——可能引入系统性负偏差，估计对于典型的 26G 针头为 0.5–2 μL。标准建议对于 ≤ 27G 的针头，每次排液循环使用 1.5 μL 的修正系数以补偿针尖润湿损失。
| 测试参数 | 测试条件 | 验收标准 | 测量不确定度 |
|---|---|---|---|
| 基本剂量精度 | 20 °C ± 2 °C，50 % ± 10 % RH | ±5 % (≥ 1 mL)，±10 % (< 1 mL) | ≤ 读数的 1 % |
| 首次剂量精度 | 存放 7 天后 | 与基本要求相同 | ≤ 读数的 1 % |
| 末次剂量精度（多剂量） | 标称容量的 90 % | 与基本要求相同 | ≤ 读数的 1 % |
| 极端温度 | 5 °C 和 40 °C | ±10 %（所有剂量） | ≤ 读数的 2 % |
| 海拔模拟 | 等效 3000 m | ±15 % | ≤ 读数的 3 % |
在测试弹簧驱动的自动注射器时，请注意剂量精度可能随装置方向显著变化——垂直方向（针头朝上与朝下）和水平方向必须分别测试。气泡迁移动力学在不同方向间存在差异，弹簧力也可能受到重力对内部组件的影响。ISO 28821 要求在全部临床相关方向上进行全因子测试。
2. 注射力测量与滑动特性表征
ISO 28821 规定了针头注射系统的两种不同的力测量：启动力（启动推杆运动所需的峰值力）和动态滑动力（以指定速率维持推杆运动所需的持续力）。测试使用配备测力传感器（量程 100 N，精度 ±读数的 0.5 %）和位移传感器（分辨力 0.1 mm）的万能试验机或专用力-位移测试台。对于手动注射器，横梁速度设定为 100 mm/min；对于动力驱动装置，设定为装置特定的驱动速度。
对于自动注射器和笔式注射器，标准增加了第三种测量：触发力，定义为触发装置自动针头插入和药物输送序列所需的力。触发力必须足够高以防止操作过程中的意外触发（通常 ≥ 15 N），但又要足够低以被目标使用者群体所实现（对于手部力量减弱的患者通常 ≤ 50 N）。必须记录力-位移曲线并分析粘滑行为等异常现象，这表名润滑不足或活塞-筒体材料配对不兼容。
滑动力的稳定性是制造质量的有力指标。一个控制良好的注射装置应在生产批次中显示动态滑动力的变异系数（CV）低于 10 %。当 CV 超过 15 % 时，应调查潜在根因：活塞尺寸变异性、筒体内径均匀性、润滑剂分布均匀性，或装配工艺参数。
| 力参数 | 测试速度 | 典型范围（1 mL 注射器） | 常见失效模式 |
|---|---|---|---|
| 启动力 | 预测试速度 10 mm/min | 8–30 N | 存放后过度静摩擦力 |
| 动态滑动力（手动） | 100 mm/min | 3–15 N | 粘滑行为导致剂量不准 |
| 触发力（自动注射器） | 装置特定 | 15–50 N | 对老年使用者过高 |
| 针头插入力 | 10 mm/s | 0.3–1.2 N（26G） | 针头钝化导致疼痛和组织损伤 |
| 推杆抗弯能力 | 最大插入速度 | > 50 N 临界载荷 | 弯曲导致剂量输送不完全 |
3. 安全功能性能测试
ISO 28821 用大量篇幅规定了安全功能的测试方法，特别是那些旨在防止针刺伤和重复使用的功能。标准定义了针头护套触发力、护套锁定机构完整性和一次性锁定机制的测试方法。对于被动式安全注射器（针头护套在推杆完全压下后自动展开），测试必须验证护套在注射完成后 0.5 秒内覆盖针尖，且锁定机构能承受至少 10 N 的拉脱力而不移位。
防重复使用功能通过一系列模拟重复使用尝试进行测试。对于具有推杆断裂机构（使用后推杆断裂）的装置，测试施加 50 N 的压缩力以模拟重复使用尝试——该机构必须防止再次抽吸或进一步排液。标准还定义了安全针头的锋利度测试方法：安全功能启动后，屏蔽的针尖在 2 N 接触力下不得刺穿标准化乳胶膜，从而模拟处置过程中的意外手指接触。
安全注射器上市后监督中最常报告的故障之一是”部分激活”现象——安全护套仅部分展开，针尖仍暴露在外。ISO 28821 要求在不同驱动速度（快速、正常和慢速）下测试安全功能，并且必须向使用者提供清晰的听觉或触觉确认信号以确认完全展开。在光线不足的使用条件下，仅凭视觉确认是不够的。
常见问题解答
Q1: ISO 28821 的测试能否使用实际药品替代水进行？
可以。虽然标准将水定义为用于可比性的参考测试液体，但制造商还应使用实际药物制剂进行验证测试，特别是对于高粘度生物制剂（> 20 cP），此时注射力可能比较水高出 3–5 倍，且剂量精度可能受到非牛顿流动特性的影响。
Q2: 如何测量针头穿刺力？
标准引用 ISO 7864 作为针头穿刺力测试方法。锋利度测试仪使用带有聚合物薄膜（聚氨酯或硅胶）的专用夹具，薄膜具有受控的厚度和硬度。针头以指定速度（10 mm/s）穿过薄膜，记录峰值力。对于 26G 皮下注射针头，最大允许穿刺力为 0.5 N。
Q3: 标准规定了哪些数据分析的统计方法？
标准建议计算所有测量参数的平均值、标准差和 95 % 置信区间。对于剂量精度测试，必须报告单个输送体积以及平均值和与标称值的百分比偏差。对于过程验证研究，建议使用覆盖 95 % 总体且置信度为 95 % 的容差区间（95/95 容差）。
Q4: 测试环境如何控制？
所有测试必须在 20 °C ± 2 °C 和 50 % ± 10 % 相对湿度的受控环境中进行。装置必须在测试环境中预处理至少 4 小时。对于极端温度测试，装置必须在目标温度下保温至少 2 小时，并且测试必须在从调节箱中取出后 60 秒内完成，以最大程度减少温度漂移的影响。
